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Resumos
O doping genético caracteriza-se pelo uso não terapêutico de células, genes e elementos gênicos, ou a modulação da expressão gênica 2️⃣ com objetivo de aumentar o desempenho esportivo.
Isto somente pode ser realizado através de manipulação gênica.
Esta prática dopante caracteriza-se como virtualmente 2️⃣ "indetectável", o que representa novos desafios analíticos para site oficial da betano detecção.
Esta revisão apresenta o doping genético e possíveis métodos de detecção 2️⃣ para evitar futuras fraudes desportivas.
El dopaje genética se caracteriza por el uso no terapéutico de células, genes y elementos genéticos 2️⃣ o la modulación de la expresión génica con el objetivo de aumentar el rendimiento deportivo.
Esto sólo puede lograrse gracias la 2️⃣ manipulación genética.
Esta práctica dopante se caracteriza por ser casi "imperceptible", lo que representa nuevos retos para la detección analítica.
Esto presenta 2️⃣ la revisión y posible dopaje gen métodos de detección para prevenir los futuros tramposos en el deportes.
ARTIGOS DE REVISÃO
Doping genético 2️⃣ e possíveis metodologias de detecção
Gene doping and possible detection methodologies
Dopaje genética y los posibles métodos de detecciónMs.
André Valle DE BairrosI; 2️⃣ Grad.
Alex Almeida PrevedelloII; Esp.
Liliana de Los Santos MoraesIII
IMestre em Bioquímica Toxicológica pela Universidade Federal de Santa Maria e Doutorando em 2️⃣ Toxicologia e Análises Toxicológicas da Universidade de São Paulo (São Paulo - São Paulo - Brasil).
E-mail: andrebairrosyahoo.com.br
IIGraduado em Farmácia pela 2️⃣ Universidade Federal de Santa Maria (UFSM) (Santa Maria - Rio Grande do Sul - Brasil).
E-mail: alex_prevedellohotmail.com
IIIEspecialista em Farmácia Hospitalar pela 2️⃣ Escola Superior de Gestão e Ciências da Saúde, Farmacêutica da Secretária de Saúde do Município de Uruguaiana (Uruguaiana - Rio 2️⃣ Grande do Sul - Brasil).
E-mail: lili_moraes_4hotmail.comRESUMO
O doping genético caracteriza-se pelo uso não terapêutico de células, genes e elementos gênicos, ou 2️⃣ a modulação da expressão gênica com objetivo de aumentar o desempenho esportivo.
Isto somente pode ser realizado através de manipulação gênica.
Esta 2️⃣ prática dopante caracteriza-se como virtualmente "indetectável", o que representa novos desafios analíticos para site oficial da betano detecção.
Esta revisão apresenta o doping genético 2️⃣ e possíveis métodos de detecção para evitar futuras fraudes desportivas.
Palavras-chave: Atleta; detecção; doping; genes.
ABSTRACT
Gene doping is characterized by non-therapeutic use 2️⃣ of cells, genes and genetic elements, or modulation of gene expression with the aim to increase sports performance.
This can only 2️⃣ be accomplished through gene manipulation.
This doping practice is characterized as virtually "undetectable", which represents new challenges for analytical detection.
This review 2️⃣ presents and possible gene doping detection methods to prevent future sports cheats.
Keywords: Athlete; detection; doping; genes.
RESUMEN
El dopaje genética se caracteriza 2️⃣ por el uso no terapéutico de células, genes y elementos genéticos o la modulación de la expresión génica con el 2️⃣ objetivo de aumentar el rendimiento deportivo.
Esto sólo puede lograrse gracias la manipulación genética.
Esta práctica dopante se caracteriza por ser casi 2️⃣ "imperceptible", lo que representa nuevos retos para la detección analítica.
Esto presenta la revisión y posible dopaje gen métodos de detección 2️⃣ para prevenir los futuros tramposos en el deportes.
Palabras-clave: Deportista; detección; dopaje; genes.
INTRODUÇÃO
A busca pelo ótimo desempenho tem sido uma constante 2️⃣ no esporte de alto rendimento.
Para tanto, muitos atletas acabam utilizando drogas e métodos ilícitos, que é denominado doping, os quais 2️⃣ podem ter importantes efeitos adversos (ARTIOLI; HIRATA; LANCHA JÚNIOR, 2007).
O doping está definido pela presença de substâncias proibidas (drogas ou 2️⃣ fármacos que incrementam o rendimento de um atleta) e de seus metabólitos ou marcadores em uma amostra (sangue ou urina) 2️⃣ de um atleta, além de métodos ilícitos (WORLD ANTI DOPING AGENCY, 2010).
Entre as práticas proibidas pela WADA, encontra-se o doping 2️⃣ genético.
O doping genético caracteriza-se pelo uso não terapêutico de células, genes e elementos gênicos, ou a modulação da expressão gênica, 2️⃣ que tenham a capacidade de aumentar o desempenho esportivo (WORLD ANTI DOPING AGENCY, 2010).
Tal prática é realizada por meio de 2️⃣ manipulação gênica, que pode ser definida como um conjunto de técnicas que permitem a inserção e expressão de um gene 2️⃣ terapêutico em células-alvo que apresentam algum tipo de desordem de origem genética (não necessariamente hereditária), possibilitando a correção dos produtos 2️⃣ gênicos inadequados que causam doenças (HUARD et al., 2003).
Nesse sentido, os atletas poderiam beneficiar-se das técnicas de transferência de genes 2️⃣ como qualquer outra pessoa cujo quadro clínico imponha tal necessidade (FILIPP, 2007).
Além disso, a grande dificuldade de detecção desta prática 2️⃣ dopante estimularia site oficial da betano utilização em larga escala no meio esportivo (FILIPP, 2007).
Entretanto, metodologias analíticas estão sendo desenvolvidas a fim de 2️⃣ detectar alterações nos genomas de atletas e/ou seus respectivos produtos de biotransformação (ARGÜELLES; ZAMBORA, 2007; THEVIS et al., 2010).
Desta forma, 2️⃣ o doping genético chama a atenção das autoridades quanto a site oficial da betano incrível dificuldade para identificação deste método ilícito.
Por isso, mais 2️⃣ estudos são necessários para o desenvolvimento de metodologias analíticas capazes de detectar este tipo de fraude em exames antidoping.
ASPECTOS GERAIS 2️⃣ DO DOPING
O conceito de dopagem apresentado no Código Antidopagem do Movimento Olímpico é "o uso de um expediente - substância 2️⃣ ou método - que pode ser potencialmente prejudicial à saúde dos atletas, capaz de aumentar seu desempenho e que resulta 2️⃣ na presença de uma substância proibida ou na evidência do uso de um método proibido no organismo do atleta" (RAMIREZ; 2️⃣ RIBEIRO, 2005; OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).
Entre os fatores que contribuem para a dopagem estão: freqüência, duração e intensidade dos treinamentos 2️⃣ e das competições; período de recuperação insuficiente entre os eventos; condições atmosféricas desfavoráveis e estresse provocado pelo público, meios de 2️⃣ comunicação e patrocinadores (AQUINO NETO, 2001; OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008).
A dopagem, além de ser um fato eticamente condenável, representa risco 2️⃣ para quem a utiliza, pois a escolha da prática dopante é feita de acordo com o que o atleta, que 2️⃣ hipoteticamente, acredita que poderá favorecer o seu rendimento em um determinado esporte.
Por isso, a agência Mundial Antidoping (WADA) organiza uma 2️⃣ lista com as classes de substâncias e métodos que apresentam como característica, pelo menos, dois dos três seguintes critérios: possibilidade 2️⃣ de aumento no desempenho, risco à saúde e violação do espírito esportivo (OGA; CAMARGO; BATISTUZZO, 2008; DE ROSE, 2008).
Esta lista 2️⃣ inclui agentes anabólicos, hormônios e outras substâncias relacionadas, agonista Beta-2 adrenérgico, agentes com atividade antiestrogênica, diuréticos e outros agentes mascarantes, 2️⃣ estimulantes, narcóticos, canabinóides e glicocorticóides (WORLD ANTI DOPING AGENCY, 2010).
De acordo com a WADA, o controle antidoping deve ocorrer durante 2️⃣ o período das competições e entre os eventos esportivos.
O controle antidoping entre as competições pode ser feita a qualquer momento 2️⃣ (no treinamento, na casa do atleta ou próximo a competição) e consiste na identificação e quantificação de agentes anabólicos e 2️⃣ com atividade antiestrogênica, beta-2-agonista, diuréticos e agentes mascarantes (DE ROSE, 2008; WORLD ANTI DOPING AGENCY, 2009a).
Em relação às metodologias analíticas 2️⃣ empregadas no controle antidoping estabelecidas pela WADA, são divididas em 3 etapas: coleta da amostra, screening e confirmação do resultado 2️⃣ (PEREIRA et al.
, 2008; WORLD ANTI DOPING AGENCY, 2009a).
Neste sentido, o controle do doping pode ser efetuado em amostra de 2️⃣ urina, sangue ou ambos.
Durante a coleta é verificado algum tipo de manipulação física ou química da amostra biológica (urina ou 2️⃣ sangue).
A amostra biológica passa por um screening que é realizado através de imunoensaio, eletroforese de focalização isoelétrica (eritropoetina sintética), cromatografia 2️⃣ líquida (LC) e cromatografia gasosa (GC).
Nos casos positivos, é refeito a mesma determinação para algumas substâncias como a eritropoetina recombinante 2️⃣ humana (rEPO) e os ensaios cromatográficos são realizados novamente com auxílio de um espectrômetro de massa tandem (MSn).
No caso de 2️⃣ esteróides endógenos, os exames são realizados através de GC acoplado a um espectrômetro de massa de razão isotópica (GC-IRMS) (PEREIRA 2️⃣ et al.
, 2008; WORLD ANTI DOPING AGENCY, 2009a).
Recentemente, a WADA implementou o passaporte biológico, o primeiro método indireto que realiza 2️⃣ uma série de coletas sanguíneas para verificação de alterações significativas em parâmetros desta amostra com o objetivo do monitoramento longitudinal 2️⃣ em atletas de alto nível e que vem a somar-se aos tradicionais métodos diretos (WORLD ANTI DOPING AGENCY, 2009b).
Em relação 2️⃣ aos métodos proibidos pela WADA são enquadrados da seguinte maneira: transportadores de oxigênio, manipulações químicas e físicas e dopagem genética 2️⃣ (WORLD ANTI DOPING AGENCY, 2010).
DOPING GENÉTICO
O doping genético é considerado o uso não terapêutico de células, genes e elementos gênicos 2️⃣ que venha a aumentar o desempenho físico do atleta por meio da terapia gênica (WORLD ANTI DOPING AGENCY, 2010).
A implicação 2️⃣ das novas intervenções genéticas tem fascinado não só os pesquisadores, médicos e geneticistas, mas também treinadores e atletas que visam 2️⃣ o aprimoramento do desempenho atlético de parâmetros biológicos, tais como força, potência e fornecimento de oxigênio, além do tratamento e 2️⃣ reabilitação de lesões, para criar uma vantagem sobre os outros competidores (HUARD et al.
, 2003; HAISMA; DE HON, 2006; AZZAZY, 2️⃣ 2010).
Usando princípios básicos da terapia gênica, o doping genético injeta genes diretamente no corpo do atleta utilizando métodos in vivo 2️⃣ ou ex vivo (AZZAZY; MANSOUR; CHRISTENSON, 2005).
No método in vivo, a entrega do gene pode ser feita por métodos físicos, 2️⃣ químicos ou biológicos, sendo este último o mais utilizado.
Neste caso, utiliza-se vírus (retrovírus, adenovírus, vírus adeno-associados, lentivírus) como vetores que 2️⃣ são modificados biologicamente para promover a inserção do gene artificial em células de um determinado órgão ou tecido-alvo (AZZAZY; MANSOUR; 2️⃣ CHRISTENSON, 2005; SINN; SAUTER; MCCRAY JUNIOR, 2005).
A técnica de doping genético ex vivo envolve a transferência, primeiramente, de genes para 2️⃣ células em meio de cultura e reintrodução para o tecido alvo do atleta.
Uma vez implantada no atleta, essas células aumentam 2️⃣ a expressão de hormônios e outras substâncias bioquímicas que aumentam o seu desempenho físico (SINN; SAUTER; MCCRAY JUNIOR, 2005).
Os possíveis 2️⃣ alvos primários do doping genético em humanos são: a eritropoietina (EPO), enzima conversora de angiotensina 1, hormônio do crescimento humano 2️⃣ (hGH), fator de crescimento 1 semelhante a insulina (IGF-1), inibidor de genes da miostatina, folistatina, receptor ativado por proliferador peroxissomal 2️⃣ (PPARs), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), endorfinas e encefalinas, leptina, fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) e actinina alfa-3 (ACTN3) (UNAL; UNAL, 2️⃣ 2004; GATZIDOU; GATZIDOU; THEOCHARIS, 2009; AZZAZY, 2010).
Diante da diversidade de genes, diferentes técnicas analíticas têm sido sugeridas para a determinação 2️⃣ de doping genético.
METODOLOGIAS PARA DETECÇÃO DO DOPING GENÉTICO
A WADA iniciou uma série de pesquisas visando estar preparada para o mundo 2️⃣ do doping genético (MCCRORY, 2003; PINCOCK, 2005).
Os pesquisadores sugerem vários testes biológico-laboratoriais que podem expor fraudes genéticas (MCCRORY, 2003; PINCOCK, 2️⃣ 2005; AZZAZY; MANSOUR; CHRISTENSON, 2005).
Quando o perigo do doping genético foi reconhecido pela primeira vez, órgãos de controle de doping, 2️⃣ cientistas e autoridades desportivas estavam preocupados com a dificuldade ou até mesmo incapacidade de site oficial da betano detecção (FRIEDMANN; KOSS, 2001).
A base 2️⃣ para essa opinião era que tanto o transgene quanto a proteína expressa seria indistinguível de seus homólogos endógenos (BAOUTINA et 2️⃣ al., 2008).
Neste sentido, Filipp (2007) discutiu a possibilidade de indivíduos que apresentam mutações benéficas em determinados genes alvos podem demonstrar 2️⃣ vantagens naturais sobre os demais competidores, porém um exame antidoping baseado em uma análise genética poderia resultar em falso-positivo para 2️⃣ o atleta com alguma mutação.
Neste sentido, as estratégias analíticas para detecção do doping genético poderiam ser realizadas através da detecção 2️⃣ direta e/ou indireta da manipulação gênica (AZZAZY; MANSOUR, 2007; PALMER et al., 2004).
DETECÇÃO DIRETA DO DOPING GENÉTICO
As estratégias adequadas que 2️⃣ poderiam ser utilizadas para a detecção do doping genético seria a análise direta do transgene, da proteína transgênica e/ou do 2️⃣ vetor utilizado para a introdução do transgene (AZZAZY; MANSOUR, 2007; BAUOTINA et al., 2008).
Sugere-se a utilização de técnicas moleculares como 2️⃣ a reação da transcriptase reversa, seguida da reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) para o estudo de RNA, caso o 2️⃣ problema seja a seleção da região do genoma para estudo.
Os RNAs específicos codificam ou estão envolvidos na tradução de diferentes 2️⃣ proteínas, sendo que por vezes, uma mesma proteína é traduzida por diferentes RNAs (WANG et al., 2003).
DETECÇÃO DE PROTEÍNAS TRANSGÊNICAS
Na 2️⃣ terapia gênica, transferência e subseqüente expressão do transgene são monitoradas pela detecção do produto do transgene ou por um componente 2️⃣ do vetor.
O transgene normalmente substitui um gene defeituoso, portanto há pouca expressão endógena dessa proteína.
No doping genético, o transgene não 2️⃣ visa substituir o gene defeituoso, e sim as proteínas recombinantes que são produzidas pelas próprias células dos atletas através do 2️⃣ gene introduzido, tornando-as quase idênticas aos seus homólogos endógenos.
Logo a detecção das proteínas transgênicas torna-se confiável na medida em que 2️⃣ ocorrem mudanças nos níveis de expressão da proteína ou modificações pós-translacionais (PTM) quando o transgene é expresso ectopicamente (LASNE et 2️⃣ al.
, 2002; BAOUTINA et al.
, 2008; AZZAZY, 2010).
Para a detecção do doping genético por meio da análise de proteínas alvos 2️⃣ utilizando técnicas químicas padrões, mudanças nas concentrações de proteína ou isoformas precisariam ser evidentes em tecidos ou fluidos corporais de 2️⃣ fácil acesso.
Os estudos de terapia gênica em animais e humanos têm demonstrado que a expressão do transgene é geralmente confinada 2️⃣ ao local/tecido onde é realizada a injeção/inserção do transgene.
O tecido muscular é o principal alvo para essa prática, portanto para 2️⃣ acompanhar a concentração da proteína, uma biopsia muscular seria exigida para revelar possíveis veículos virais ou alteração de genes (MCCRORY, 2️⃣ 2003; PINCOCK, 2005), o que torna praticamente inviável no cenário atual do esporte (BAOUTINA et al., 2008).
As proteínas constituintes de 2️⃣ hormônios como EPO e hGH quando secretadas, podem ocasionar algum "vazamento" para a circulação e possivelmente para a urina.
Dessa forma, 2️⃣ as proteínas transgênicas funcionais poderiam gerar alguma informação para site oficial da betano detecção em caso de doping (BAOUTINA et al., 2008).
Neste sentido, 2️⃣ o conhecimento das técnicas moleculares é capaz de diferenciar um genoma normal em relação a um alterado.
O desenvolvimento dos testes 2️⃣ moleculares pode ser resumido nos seguintes passos: extração de moléculas de DNA ou RNA no sangue ou tecido objeto de 2️⃣ estudo; amplificação mediante reação em cadeia da polimerase (PCR) ou transcrição reversa (RT); estudos das seqüências de interesses; marcadores, biosensores, 2️⃣ entre um vasto leque de técnicas moleculares existentes (ARGÜELLES; ZAMBORA, 2007).
Uma possível metodologia para indicar o uso de doping genético 2️⃣ é a análise de RNA e outras possíveis proteínas marcadoras por meio de métodos cromatográficos acoplados a espectrômetros de massa 2️⃣ em soro ou plasma com a utilização de técnicas proteômicas (HAISMA; DE HON, 2006).
Além disso, a eritropoietina (EPO), produzida in 2️⃣ vivo para transferência gênica, difere de site oficial da betano contraparte fisiológica (LASNE et al., 2004).
As diferenças isoelétricas entre as isoformas de EPO 2️⃣ foram detectadas no soro de macacos antes e depois de injeção intramuscular do vetor vírus adeno-associado contendo homólogo de ácido 2️⃣ desoxirribonucléico complementar (cDNA) para EPO.
Embora as características estruturais responsáveis por esse comportamento isoelétrico distinto não tenham sido elucidadas, a expressão 2️⃣ ectópica da proteína transgênica no tecido muscular, pode resultar em modificações pós-translacionais (PTM) diferentes ao da EPO endógena.
Esta descoberta abriu 2️⃣ perspectivas importantes para o controle antidoping envolvendo transferências de genes (LASNE et al., 2004).
Uma metodologia adotada para a análise de 2️⃣ genes é a técnica de microarrays, capaz de medir quantitativamente a expressão de milhares de genes em diferentes tecidos em 2️⃣ apenas um ensaio (ROSA; ROCHA; FURLAN, 2007).
Neste sentido, este método poderia ser aplicado no doping genético, pois esta metodologia poderia 2️⃣ detectar a expressão de genes extras ou alterados, resultantes do doping genético.
No entanto, os experimentos com microarrays ainda são consideravelmente 2️⃣ caros e trabalhosos.
Além disso, tais experimentos envolvem uma série de procedimentos laboratoriais, desde a extração de RNA, transcrição reversa e 2️⃣ marcação fluorescente, até a hibridização final, os quais invariavelmente introduzem diferentes níveis de variação adicional aos dados.
Desta maneira, a condução 2️⃣ de ensaios com microarrays requer cuidadoso delineamento experimental e análise estatística dos dados (ROSA; ROCHA; FURLAN, 2007).
Em conseqüência destes fatores, 2️⃣ a logística de um laboratório de exames antidoping não seria capaz de atender a demanda de exames em grandes competições, 2️⃣ o que atualmente impossibilita a realização desta técnica na rotina de laboratorial.
DETECÇÃO DO VETOR
As abordagens para detecção de vetores virais 2️⃣ pode ser dirigida através da detecção de partículas virais, proteínas virais ou ácidos nucléicos incorporados.
Entretanto, a análise direta do vetor 2️⃣ depende de vários fatores como o vírus utilizado, o local onde ocorreu a transferência gênica e o método para detecção 2️⃣ do agente (BAOUTINA et al., 2008).
A reação da polimerase em cadeia (PCR) é predominante neste tipo de análise.
Esses vetores, o 2️⃣ tipo de amostra e suas metodologias de detecção estão apresentados no Quadro 1.
A detecção direta de agentes utilizados no doping 2️⃣ genético, com bases nas tecnologias atuais, pode apresentar alguns desafios e/ou certas limitações.
As principais desvantagens deste tipo de detecção é 2️⃣ a região do genoma a ser estudada devido a existência de diferentes genes que codificam proteínas musculares; as proteínas relacionadas 2️⃣ com funções respiratórias ou energéticas; as proteínas relacionadas a neurotransmissores cerebrais ou hormônios.
Todas elas, de maneira particular ou em conjunto, 2️⃣ podem incrementar o rendimento de um atleta.
Nem sempre haverá mudanças no genoma com a expressão de um gene, mas sim 2️⃣ no fragmento de DNA transcrito como RNA mensageiro, e portanto, em proteínas funcionais (ARGÜELLES; ZAMBORA, 2007).
Uma estratégia alternativa é a 2️⃣ utilização de métodos indiretos, com base na medição dos efeitos do doping genéticos nas células, tecidos ou em todo o 2️⃣ organismo (BAOUTINA et al., 2008).
No caso de doping genético por EPO, a detecção de alterações secundárias hematológicas e bioquímicas, tais 2️⃣ como, aumento na hemoglobina, na contagem de reticulócitos e hematócrito, pode sugerir o doping (RIVERA et al., 2005).
Além disso, Varlet-Marie 2️⃣ e colaboradores (2004) demonstraram mudanças no metabolismo do ferro e do RNA mensageiro utilizando a reação da polimerase em cadeia 2️⃣ (PCR) em tempo real.
Contudo, as implicações legais para o atleta com resultado positivo para qualquer forma de doping sugerem que, 2️⃣ sempre que possível, um método direto que identifique inequivocamente a prática ou agente dopante, que tem por base medir mudanças 2️⃣ em células, tecidos ou em todo o corpo (BAOUTINA et al., 2008).
DETECÇÃO INDIRETA DO DOPING GENÉTICO
Alternativamente, métodos indiretos de detecção 2️⃣ poderiam detectar mudanças mensuráveis induzidas pelo gene dopante.
Por exemplo, tem sido demonstrado que após a inserção e/ou expressão da respectiva 2️⃣ proteína recombinante, pode ocorrer uma resposta imune específica (GAO et al.
, 2004; PALMER et al., 2004).
Além disso, mudanças na transcrição, 2️⃣ proteínas e metabólitos padrões após a introdução do transgene pode levar a marcadores substitutos, capazes de serem detectados por diferentes 2️⃣ abordagens analíticas (AZZAZY; MANSOUR, 2007; BAOUTINA et al., 2008).
Entre outros efeitos biológicos do doping genético, respostas imunológicas frente ao veículo 2️⃣ de entrega do gene podem ser avaliadas.
Além disso, mudanças no nível de expressão de outras proteínas ou ruptura bioquímica celular 2️⃣ em resposta a uma proteína transgênica também pode ser avaliada (BESSIS; GARCIA COZAR; BOISSIER, 2004; BAOUTINA et al., 2008).
RESPOSTA IMUNE 2️⃣ HUMORAL DE VETORES DE TERAPIA GÊNICA
A administração de vetores virais pode induzir também resposta imune humoral.
Ambos os fatores virais relatados, 2️⃣ tais como o tipo de vetor, sorotipo, dose e via de administração e fatores relacionados ao hospedeiro, tais como a 2️⃣ genética afetam a extensão da resposta imune humoral ao vetor (BAOUTINA et al., 2008).
Em seres humanos, a administração de vetor 2️⃣ adenovírus ou vírus adeno-associado (AAV) gerou aumento de anticorpos séricos após injeções intramuscular (MANNO et al.
, 2003), intratumoral (DUMMER et 2️⃣ al.
, 2000; FREYTAG et al.
, 2002), intradermal (HARVEY et al.
, 1999) ou intra-arterial (artéria hepática) (MANNO et al.
, 2006) apesar 2️⃣ de a maioria dos pacientes testados já apresentarem anticorpos pré-existentes ao capsídeo viral ao encontro natural com esses vírus (CHIRMULE 2️⃣ et al., 1999).
A resposta imune humoral a infecção pelo vírus herpes simples é bem caracterizada (KOELLE; COREY, 2003).
Há um aumento 2️⃣ de anticorpos anti-HSV, apesar de que 50-80% dos seres humanos já possuam esses anticorpos com resultado natural de infecção (WAKIMOTO 2️⃣ et al., 2003).
Os vetores retrovirais também induzem resposta imune humoral como demonstrado em animais, através de injeção intravascular ou intramuscular 2️⃣ (MCCORMACK; GONDA, 1997; MCCORMACK et al.
, 2001), e em humanos através de injeção intraperitoneal (TAIT et al., 1999).
Ao contrário de 2️⃣ muitos sorotipos de adenovírus e vírus adeno-associados, os retrovírus tipo C não são conhecidos por infectar seres humanos (MCCORMACK et 2️⃣ al.
, 2001), assim a imunidade preexistente ao capsídeo não é comum, embora a presença de anticorpos em seres humanos tem 2️⃣ sido relatada (TAIT et al., 1999).
Este conhecimento sobre os vetores virais e a respectiva resposta imune humoral decorrente da terapia 2️⃣ gênica pode ser aplicado para uma possível forma de detecção para o doping genético.
Diante disso, exames imunológicos que avaliam os 2️⃣ anticorpos destes vetores poderiam ser utilizados (MI et al., 2005).
Entretanto, o atleta pode estar naturalmente infectado com um determinado vírus 2️⃣ como o AAV, que é largamente disseminado nos tecidos humanos (GAO et al., 2004).
Com isso, haveria uma elevada concentração de 2️⃣ anticorpos AAV na circulação e o resultado deste exame no intuito de revelar o uso de manipulação gênica para fins 2️⃣ de doping poderia ser inconclusivo.
UTILIZAÇÃO DE BIOSENSORES
Acredita-se que os biosensores podem desempenhar um importante e valioso papel no controle do 2️⃣ doping genético, provavelmente em conjunto com outras tecnologias de análise.
Apesar disso, nenhum teste está aprovado pela WADA para detecção do 2️⃣ doping genético, havendo vários projetos de pesquisa patrocinados pela WADA para o desenvolvimento de metodologias para detectar esta prática dopante 2️⃣ (MINUNNI; SCARANO; MASCINI, 2008).
Os biosensores podem ser classificados em duas classes: catalíticos e baseados na afinidade (ABB).
Como exemplo pragmático de 2️⃣ biosensor catalítico, temos o sensor de glicose, amplamente utilizado no controle da glicemia.
Já os biosensores baseados na afinidade, são assim 2️⃣ classificados devido à interação com a amostra, onde ocorre a formação de um complexo de afinidade na superfície do sensor 2️⃣ (MINUNNI; SCARANO; MASCINI, 2008).
Os ABBs são capazes de produzir uma resposta seletiva, sensível e reprodutível de uma amostra em um 2️⃣ tempo curto e, além disso, eles tornam desnecessários ou reduzem consideravelmente o pré-tratamento das amostras.
Isto se deve a um cristal 2️⃣ de quartzo com capacidade piezoelétrica extremamente sensível a variações de massa molecular.
Diante disso, múltiplas interações podem ser detectadas simultaneamente, além 2️⃣ de sequências específicas de DNA, proteínas recombinantes e anticorpos.
Em relação a este último, AABs apresentou-se como melhor opção de exame 2️⃣ em relação ao ELISA por ser mais específico (MINUNNI; SCARANO; MASCINI, 2008).
Em relação aos métodos, eles podem ser utilizados tanto 2️⃣ para formas diretas como indiretas de detecção (TOMBELLI; MINUNNI; MASCIN, 2005).
Em particular, ABBs foram aplicados para a detecção de analitos 2️⃣ alvos, tais como IGF-1 (GUIDI et al.
, 2001) e VEGF (LI; LEE; CORN, 2007).
Além disso, serve para analisar os efeitos 2️⃣ induzidos por transgenes, como por exemplo, resposta imune humoral de vírus adeno-associado (AAV), vetores de terapia gênica (PALMER et al.
, 2️⃣ 2004) ou EPO em terapia genética (GAO et al., 2004).
Diante das possibilidades de análises com diferentes metodologias analíticas, Thevis et 2️⃣ al.
(2010) desenvolveram um método para detecção de dois metabólitos urinários do gene agonista do PPAR-delta GW1516 utilizando cromatografia líquida acoplada 2️⃣ a um espectrômetro de massa tandem (LC-MSn) e ressonância magnética nuclear (RMN).
Este trabalho científico permitiu pela primeira vez detectar metabólitos 2️⃣ de um gene alvo do doping genético em uma situação de manipulação gênica na urina, o que permite a análise 2️⃣ antidoping sem a necessidade de procedimentos invasivos.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Nesta revisão procuramos demonstrar o doping genético e as metodologias analíticas disponíveis e 2️⃣ suas limitações.
Porém, recentemente identificaram-se metabólitos de um gene alvo na urina em uma situação de manipulação gênica, abrindo caminho para 2️⃣ a determinação analítica de outros metabólitos de genes alvos do doping genético em uma rotina de exames antidoping.
No entanto, um 2️⃣ aspecto pouco discutido na literatura são estudos referentes à interação entre genes manipulados e o uso de fármacos.
Este fato poderia 2️⃣ mascarar o uso do doping genético.
Deste modo, determinados fármacos que não estão na lista de substâncias proibidas da WADA poderiam 2️⃣ ser acrescentadas, aumentando o número da classe de medicamentos e análogos.
Conseqüentemente, isso acarretaria em novos desafios analíticos para a detecção 2️⃣ do doping.
Diante disso, o doping genético é muito recente e carece de mais estudos, pois novos genes serão alvos deste 2️⃣ tipo de doping, o que implicará em novos riscos a saúde do atleta, bem como na criação de novas metodologias 2️⃣ analíticas para evitar fraudes em competições esportivas de alto nível.
Recebido: 01 maio 2010Aprovado: 18 abr.2011
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